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13.10.2022 | Onkologie | Online-Artikel

Immuntherapie gegen Krebs

verfasst von: Matthias Naegele

Die Immuntherapie ist in den letzten Jahren neben der Chirurgie, der Strahlentherapie, der Chemotherapie und der zielgerichteten Therapie zur fünften Säule der Krebstherapie geworden. Dabei unterscheidet sich die Immuntherapie grundlegend von den anderen Behandlungsverfahren, die allesamt direkt auf die Krebszelle bzw. den Tumor abzielen.

© Juan Gärtner / stock.adobe.comDas menschliche Immunsystem tötet kontinuierlich Krebszellen im Körper ab, wenn es sie als entartete Zellen erkennt.
© Juan Gärtner / stock.adobe.com

Die Immuntherapie wirkt hingegen indirekt. Sie nutzt das körpereigene Immunsystem, um Krebszellen zu bekämpfen. Dass so etwas grundsätzlich möglich ist, wurde bereits im 19. Jahrhundert entdeckt. Mit dem Aufkommen der Strahlen- und Chemotherapie rückten erste vielversprechende immuntherapeutische Ansätze vorerst in den Hintergrund.

Das Immunsystem kann Krebszellen bekämpfen

Das menschliche Immunsystem tötet kontinuierlich entartete Zellen (Krebszellen) im Körper ab. Das ist aber nur möglich, wenn das Immunsystem die Krebszellen erkennt, weil sie deutliche Veränderungen aufweisen. Häufig entwickeln Krebszellen aber Strategien, um dem Immunsystem auszuweichen. Sie machen sich „unsichtbar“ oder „hemmen“ das Immunsystem.

Immuntherapeutische Ansätze lassen sich besser verstehen, wenn man weiß, wie die natürliche Immunabwehr von Tumorzellen erfolgt. Daniel S. Chen und Ira Mellman (2013) beschreiben die Schritte im Krebsimmunitätszyklus (Cancer-Immunity-Cycle).

Der Krebsimmunitätszyklus

  • Wenn Tumorzellen zerfallen, werden Tumorantigene freigesetzt (Schritt 1). 
  • Spezialisierte Immunzellen, die dendritischen Zellen, nehmen die Antigene auf und bringen sie zu den T-Zellen (Schritt 2) in den Lymphknoten. 
  • Dort präsentieren die dendritischen Zellen die Antigene den T-Zellen, die dadurch auf das Antigen „abgerichtet“ und aktiviert werden (Schritt 3). Es kommt zu einer Vermehrung der aktivierten T-Zellen. 
  • Über die Blutbahn (Schritt 4) gelangen die T-Zellen zu den Tumorzellen (Schritt 5).
  • Sie erkennen diese als entartet (Schritt 6) und zerstören sie (Schritt 7).

Ansatzpunkte für Immuntherapien

Grundsätzlich bietet jeder dieser Schritte Ansatzpunkte für immuntherapeutische Behandlungsmethoden.

Impfungen mit Tumorvakzinen imitieren beispielsweise die Freisetzung von Tumorantigenen (Schritt 1).  Bei diesen Impfstoffen werden Tumorantigene mit Substanzen kombiniert, die die Immunreaktion verstärken. Es handelt sich um therapeutische Impfungen. Dieser Ansatz befindet sich noch in der Grundlagenforschung.

Analog Schritt 2 können dem Patienten dendritische Zellen entnommen und mit Tumorantigenen „beladen“ werden. Nach der Rückgabe sollen die dendritischen Zellen die Tumorantigene den T-Zellen präsentieren und sie so aktivieren. Auch dieses Verfahren befindet sich noch weitgehend im experimentellen Status.

Die Programmierung und Aktivierung der T-Zellen (Schritt 3) kann auch außerhalb des Körpers erfolgen. Im Rahmen der CAR-T-Zell-Therapie werden T-Zellen des Patienten gesammelt, im Labor genetisch verändert, aktiviert und vermehrt. Anschließend werden dem Patienten die auf seine Erkrankung aktivierten T-Zellen wieder infundiert, um die Krebszellen zu bekämpfen. Die CAR-T-Zell-Therapie kommt bisher bei einer kleinen Auswahl hämatologischer Erkrankungen zum Einsatz. Die Ausweitung auf solide Tumoren wird aber aktuell erforscht.

Checkpoint-Inhibitor-Therapie

Aktuell versteht man unter dem Begriff Immuntherapie vor allem die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren.

Dabei handelt es sich um monoklonale Antikörper, die sich gegen bestimmte Bindungsstellen im Immunsystem, die so genannten Checkpoints richten. Diese Checkpoints fungieren als Kontrollpunkte des Immunsystems. Ihre Aktivierung soll eine überschießende Immunreaktion und damit auch Angriffe auf gesundes Gewebe (Autoimmunreaktion) verhindern. Allerdings kann so auch die effektive Bekämpfung von Tumorzellen ausgebremst werden.

Bekannte Immuncheckpoints sind CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozytenassoziiertes Protein 4) und PD-1 (Programmierter-Zelltod-1-Protein). Für ihre Entdeckung wurden die Immunologen James P. Allison und Tasuku Honjo 2018 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.

Die Bindung der Antigen-präsentierenden Zelle mit der CTLA-4-Bindungsstelle der T-Zelle verhindert deren Aktivierung. Eine Blockade von CTLA-4 kann daher zu einer effektiven T-Zell-Antwort gegen den Tumor führen.

Ähnlich ist es bei der Bindung von PD-L1 auf der Oberfläche der Tumorzellen und PD-1 auf den aktivierten Tumorzellen. Auch dadurch wird die antitumorale Immunantwort gehemmt. Eine Blockade von PD-L1 oder PD-1 führt hingegen zu einer effektiven Tumorbekämpfung durch das Immunsystem.

Nebenwirkungen der Immuntherapie

Die Blockade von Immun-Checkpoints im Rahmen der Immuntherapie verstärkt die Immunreaktion.  Als Folge kann es zu (auto)immunvermittelten Nebenwirkungen kommen. Diese können prinzipiell den gesamten Körper betreffen. Häufige Manifestationen finden sich

  • an der Haut in Form von Exanthemen, Vitiligo oder Schuppenflechte, 
  • im Gastrointestinaltrakt in Form von Diarrhö und/oder Kolitis
  • an den Lungen in Form einer Pneumonitis
  • in Form von Endokrinopathien, z.B. der Schilddrüse.

Die Behandlung der immunvermittelten Nebenwirkungen orientiert sich an internationalen Leitlinien, z.B. die der European Society of Medical Oncology ESMO.  Dabei werden die Nebenwirkungen gemäß ihres Schweregrades eingeteilt und behandelt:

  • Leichte Grad 1-Nebenwirkungen werden symptomatisch behandelt. 
  • Nebenwirkungen vom Grad 2 und 3 bedürfen einer Immunsuppression mit Steroiden, zunächst oral, dann intravenös. Die Immuntherapie wird bis zur Besserung der Symptomatik pausiert. Ein Spezialist für das betroffene Organ sollte hinzugezogen werden.
  • Grad 4-Nebenwirkungen bedürfen einer starken Immunsuppression und einem dauerhaften Absetzen der Immuntherapie.

Nebenwirkungen rasch erkennen und behandeln

Die Immuntherapie wird häufig als Zweit- oder Drittlinien-Therapie gegeben, wenn andere Therapien nicht den gewünschten Erfolg hatten. Muss die Behandlung pausiert oder gar abgebrochen werden, hat das oft Folgen für das Überleben der Patienten.

Wichtig für das gute Gelingen der Therapie und die frühzeitige Identifizierung immunvermittelter Nebenwirkungen ist daher eine gute Beratung der Patienten bei Therapiebeginn. Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, müssen in der Lage sein, mögliche Nebenwirkungen schon im Anfangsstadium (Grad 1) zu erkennen und diese unverzüglich dem onkologischen Behandlungsteam zu melden.

Literatur

Rolles B, Uciechowski P, Rink L (2021) Grundlagen der Tumorimmunologie: Das Dilemma zwischen Abwehrmechanismen, Immuntoleranz und Immunescape. Onkologe 27:1058–1068. https://doi.org/10.1007/s00761-021-01010-w

Krebsinformationsdienst (2017) Immuntherapie. https://www.krebsinformationsdienst.de/behandlung/immuntherapie/index.php. Accessed 5 Sep 2020

Chen DS, Mellman I (2013) Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 39:1–10. https://doi.org/10.1016/j.immuni.20107.012

Ben Khaled N, Piseddu I, Boehmer DFR, et al (2021) Checkpoint-Inhibition bei Tumorerkrankungen. Onkologe 27:1075–108 https://doi.org/10.1007/s00761-021-01021-7

Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al (2017) Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 28:iv119–iv142. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx225

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