Therapie der schweren pulmonalen Hypertonie mit Prostazyklin und Iloprost

 

 Buy Article Permissions and Reprints

Die pulmonalarterielle Hypertonie tritt im Gefolge einer kardialen und/oder systemischen Grunderkrankung (sekundäre pulmonale Hypertonie, SPH) oder aus noch weitgehend ungeklärter Ursache als so genannte primäre pulmonale Hypertonie (PPH) auf [5] [15] [38]. Während prinzipiell der Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung Priorität zukommt [5] , ist dies bei der PPH und bei einigen Formen der SPH (z. B. bei systemischer Sklerodermie) nicht oder nur eingeschränkt möglich. Hier tritt die symptomatische Behandlung im Sinne einer Druck- bzw. Widerstandssenkung innerhalb der pulmonalen Strombahn in den Vordergrund.

Neben der auf die alveoläre Hypoxie abzielenden O₂-Langzeittherapie, die bekanntlich bei COPD prognoseverbessernd wirkt [28] [43], sind die Inhalation von Stickstoffmonoxid (NO) und die Verabreichung von Calciumkanalblockern mögliche Therapieoptionen. Die Indikation für die NO-Inhalation wird aufgrund der relativ hohen Toxizität sowie des Risikos einer Rebound-Hypertonie bei Zufuhrunterbrechung sehr eng gefasst [10]. Andererseits ist der in selektierten Patientenkollektiven lebensverlängernde Einsatz von Calciumantagonisten durch die bei der erforderlichen hohen Dosierung auftretenden kardiodepressiven und systemischen Nebenwirkungen limitiert [33] [34]. In den Fokus der Bemühungen ist in den letzten 20 Jahren deshalb zunehmend die Therapie mit Prostazyklin (PGI₂) und dessen Derivaten gerückt [7] .

Während der klinische Nutzen von intravenös verabfolgten Prostazyklinderivaten als gesichert gelten kann (s. u.), bleibt zu entscheiden, ob die inhalative Darreichungsform vergleichbare Effekte zeigt. Da es sich bei der Behandlung der pulmonalen Hypertonie mit Prostaglandinen grundsätzlich um eine symptomatische Therapie handelt, müssen dabei insbesondere auch Risiken und Nebenwirkungen abgewogen werden.

Der vorliegende Artikel will einen Beitrag zur rationellen Therapieentscheidung leisten, indem er einen Überblick über die Studienlage zur Behandlung des pulmonalarteriellen Hochdrucks mit Prostazyklin und Iloprost gibt. Dazu ermittelten wir über eine Medline-Recherche entsprechende Studien des Zeitraums von 1982 bis 2000. Hierbei wurde keine gezielte Auswahl hinsichtlich Studienumfang, -design oder Patientengruppe vorgenommen.

kurzgefasst: Neben der kausalen Therapie einer pulmonalen Hypertonie gilt es v. a., den pulmonal-arteriellen Perfusionsdruck zu senken. Mit Blick auf Nutzen einerseits und unerwünschte Wirkungen andererseits sind NO-Inhalation und Hochdosistherapie mit Calciumkanalblockern gegenüber der i. v.-Gabe von Prostazyklin-Derivaten in den Hintergrund gerückt. Offen ist die Frage nach dem Stellenwert einer Inhalationstherapie mit Prostazyklin bzw. Iloprost.

Literatur

• 1 Badesch D B, Tapson V F, McGoon M D, Brundage B H, Rubin L J, Wigley F M, Rich S, Barst R J, Barrett P S, Kral K M, Jobsis M M, Loyd J E, Murali S, Frost A, Girgis R, Bourge R C, Ralph D D, Elliott C G, Hill N S, Langleben D, Schilz R J, McLaughlin V V, Robbins I M, Groves B M, Shapiro S, Medsger T A Jr. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial.  Ann Intern Med. 2000;  132 425-434
  Google Scholar
• 2 Barst R J, Rubin L J, McGoon M D, Caldwell E J, Long W A, Levy P S. Survival in primary pulmonary hypertension with long-term continuous intravenous prostacyclin.  Ann Intern Med. 1994;  121 409-415
  Google Scholar
• 3 Barst R J, Rubin L J, Long W A, McGoon M D, Rich S, Badesch D B, Groves B M, Tapson V F, Bourge R C, Brundage B H, Koerner S K, Langleben D, Keller C A, Murali S, Uretsky B F, Clayton L M, Jobsis M M, Blackburn S D Jr, Shortino D, Crow J W. for the Primary Pulmonary Hypertension Study Group . A Comparison of Continuous Intravenous Epoprostenol (Prostacyclin) with Conventional Therapy for Primary Pulmonary Hypertension.  N Engl J Med. 1996;  334 296-301
  Google Scholar
• 4 Bartosik I, Eskilsson J, Scheja A, Akesson A. intermittent iloprost infusion therapy of pulmonary hypertension in scleroderma-a pilot study.  Br J Rheumatol. 1996;  35 1187-1188
  Google Scholar
• 5 Beuckelmann D. Pulmonale Hypertonie.  Internist. 1997;  38 1020-1033
  Google Scholar
• 6 Cremona G, Higenbottam T. Role of prostacyclin in the treatment of primary pulmonary hypertension.  Am J Cardiol. 1995;  75 67A-71A
  Google Scholar
• 7 Fishman A P. Epoprostenol (Prostacyclin) and Pulmonary Hypertension.  Ann Intern Med. 2000;  132 500-502
  Google Scholar
• 8 Fuster V, Steele P M, Edwards W D, Gersh B J, McGoon M D, Frye R L. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis.  Circulation. 1984;  70 580-587
  Google Scholar
• 9 Grant S M, Goa K L. Iloprost.  Drugs. 1992;  43 889-924
  Google Scholar
• 10 Grimminger F, Rose F, Ghofrani H A, Schermuly R T, Weissmann N, Olschewski H, Walmrath D, Seeger W. Inhalative Strategien zur Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik und des Gasaustausches bei Sepsis und schwerer pulmonaler Hypertonie.  Z Kardiol. 2000;  89 477-484
  Google Scholar
• 11 Prostacyclin and its stable analogue iloprost. Gryglewski RJ, Stock G (Eds.) Springer Verlag 1987
  Google Scholar
• 12 Higenbottam T W, Spiegelhalter D, Scott J P, Fuster V, Dinh-Xuan A T, Caine N, Wallwork J. Prostacyclin (epoprostenol) and heart-lung transplantation as treatments for severe pulmonary hypertension.  Br Heart J. 1993;  70 366-370
  Google Scholar
• 13 Higenbottam T, Butt A Y, McMahon A, Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) treatment of severe pulmonary hypertension.  Heart. 1998;  80 151-155
  Google Scholar
• 14 Higenbottam T W, Butt A Y, Dinh-Xaun A T, Takao M, Cremona G, Akamine S. Treatment of pulmonary hypertension with the continuous infusion of a prostacyclin analogue, iloprost.  Heart. 1998;  79 175-179
  Google Scholar
• 15 Higenbottam T, Marriott H, Siddons T, Smith A PL. Primary and secondary pulmonary hypertension.  Semin Resp Crit Care Med. 1998;  19 91-95
  Google Scholar
• 16 Höper M M, Olschewski H, Ghofrani H A, Wilkens H, Winkler J, Borst M M, Niedermeyer J, Fabel H, Seeger W. and the German PPH Study Group . A comparison of the acute hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost in primary pulmonary hypertension.  J Am Coll Cardiol. 2000;  35 176-182
  Google Scholar
• 17 Höper M M, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schürmeyer A, Spiekerkötter E, Niedermeyer J, Hamm M, Fabel H. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue.  N Engl J Med. 2000;  342 1866-1870
  Google Scholar
• 18 Humbert M, Sanchez O, Fartoukh M, Jagot J L, Le G all C, Sitbon O, Parent F, Simonneau G. Short-term and long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases: results of a pilot study.  Eur Respir J. 1999;  13 1351-1356
  Google Scholar
• 19 Jones D K, Higenbottam T W, Wallwork J. Treatment of primary pulmonary hypertension with intravenous epoprostenol (prostacyclin).  Br Heart J. 1987;  57 270-278
  Google Scholar
• 20 Kaukinen S, Ylitalo P, Pessi T, Vapaatalo H. Hemodynamic effects of iloprost, a prostacyclin analog.  Clin Pharmacol Ther. 1984;  36 464-469
  Google Scholar
• 21 Klings E S, Hill N S, Ieong M H, Simms R W, Korn J H, Farber H W. Systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: short-long-term effects of epoprostenol (prostacyclin).  Arthritis Rheum. 1999;  42 2638-2645
  Google Scholar
• 22 Krause W, Krais T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the prostacyclin analogue iloprost in man.  Eur J Clin Pharmacol. 1986;  30 61-68
  Google Scholar
• 23 Kyle M V, Belcher G, Hazleman B L. Placebo controlled study showing therapeutic benefit of iloprost in the treatment of Raynaud¿s phenomenon.  J Rheumatol. 1992;  19 1403-1406
  Google Scholar
• 24 McLaughlin V V, Genther D E, Panella M M, Rich S. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension.  N Engl J Med. 1998;  338 273-277
  Google Scholar
• 25 McLaughlin V V, Genthner D E, Panella M M, Hess D M, Rich S. Compassionate use of continuous prostacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension: A case series.  Ann Intern Med. 1999;  130 740-743
  Google Scholar
• 26 Menon N, McAlpine L, Peacock A J, Madhok R. The acute effects of prostacyclin on pulmonary hemodynamics in patients with pulmonary hypertension secondary to systemic sclerosis.  Arthritis Rheum. 1998;  41 466-469
  Google Scholar
• 27 Mikhail G, Gibbs J, Richardson M, Wright G, Khaghani A, Banner N, Yacoub M. An evaluation of nebulized prostacyclin in patients with primary and secondary pulmonary hypertension.  Eur Heart J. 1997;  18 1499-1504
  Google Scholar
• 28 Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group . Continous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial.  Ann Intern Med. 1980;  93 391-398
  Google Scholar
• 29 Nootens M, Schrader B, Kaufmann E, Vestal R, Long W, Rich S. Comparative acute effects of adenosine and prostacyclin in primary pulmonary hypertension.  Chest. 1995;  107 54-57
  Google Scholar
• 30 Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R, Ghofrani A, Grimminger F, Seeger W. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension.  Ann Intern Med. 1996;  124 820-824
  Google Scholar
• 31 Olschewski H, Ghofrani H A, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, Seeger W. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis.  Am J Respir Crit Care Med. 1999;  160 600-607
  Google Scholar
• 32 Olschewski H, Ghofrani H A, Schmehl T, Winkler J, Wilkens H, Höper M M, Behr J, Kleber F X, Seeger W. German PPH Study Group . Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial.  Ann Intern Med. 2000;  132 435-443
  Google Scholar
• 33 Rich S, Kaufmann E, Levy P S. The effect of high dosis of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension.  N Engl J Med. 1992;  327 76-81
  Google Scholar
• 34 Rich S. Medical treatment of primary pulmonary hypertension: a bridge to transplantation?.  Am J Cardiol. 1995;  75 63A-66A
  Google Scholar
• 35 Rich S, McLaughlin V V. The effects of chronic prostacyclin therapy on cardiac output and symptoms in primary pulmonary hypertension.  J Am Coll Cardiol. 1999;  34 1184-1187 (4)
  Google Scholar
• 36 Rubin L J, Groves B M, Reeves J T, Frosolono M, Handel F. Prostacyclin-induced acute pulmonary vasodilation in primary pulmonary hypertension.  Circ. 1982;  66 334-338
  Google Scholar
• 37 Rubin L J, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R, Williams W B, Diehl J H, Crow J, Long W. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous (epoprostenol). Results of a randomized trial.  Ann Intern Med. 1990;  112 485-491
  Google Scholar
• 38 Rubin L J. Pulmonary Vasculitis and Primary Pulmonary Hypertension. WB Saunders, Philadelphia In: Textbook of Respiratory Medicine. 3. ed.: Nadel JF, Murray JA, Mason RJ, Boushey HA 2000: 1442-1452
  Google Scholar
• 39 Scott J P, Higenbottam T, Wallwork J. The acute effect of the synthetic prostacyclin analogue iloprost in primary pulmonary hypertension.  Br J Clin Pract. 1990;  44 231-234
  Google Scholar
• 40 Shapiro S M, Oudiz R J, Cao T, Romano M A, Beckmann X J, Georgiou D, Mandayam S, Ginzton L E, Brundage B H. Primary pulmonary hypertension: improved long-term effects and with continuous intravenous epoprostenol infusion.  J Am Coll Cardiol. 1997;  30 343-349
  Google Scholar
• 41 Sitbon O, Brenot F, Denjean A, Bergeron A, Parent F, Azarian R, Herve P, Raffestin B, Simonneau G. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension.  Am J Respir Crit Care Med. 1995;  151 384-389
  Google Scholar
• 42 Stricker H, Domenighetti G, Fiori G, Mombelli G. Sustained improvement of performance and haemodynamics with long-term aerosolised prostacyclin therapy in severe pulmonary hypertension.  Schweiz Med Wochenschr. 1999;  129 923-927
  Google Scholar
• 43 Stuart-Harris S C, Flenley D C, Bishof J M. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema: a report of the Medical Research Council Working Party.  Lancet. 1981;  1 681-686
  Google Scholar
• 44 Vane J R, Botting R M. Pharmacodynamic profile of prostacyclin.  Am J Cardiol. 1995;  75 3A-10A
  Google Scholar
• 45 Wax D, Garofano R, Barst R J. Effects of long-term infusion of prostacyclin on exercise performance in patients with primary pulmonary hypertension.  Chest. 1999;  116 914-920
  Google Scholar
• 46 Wensel R, Opitz C F, Ewert R, Bruch L, Kleber F X. Effects of iloprost inhalation on exercise capacity and ventilatory efficiency in patients with primary pulmonary hypertension.  Circulation. 2000;  101 2388-2392
  Google Scholar
• 47 Wigley F M, Wise R A, Seibold J R, McCloskey D A, Kujala G, Medsger T A, Stehen V D, Varga J, Jiminez S, Mayes M, Clements P J, Weiner S R, Porter J, Ellman M, Wise C, Kaufman L D, Williams J, Dole W. Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud Phenomenon secondary to Systemic Sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study.  Ann Int Med. 1994;  120 199-206
  Google Scholar

Korrespondenz

Privatdozent Dr. med. K. Waßermann

Arbeitsgruppe Pneumologie Klinik III für Innere Medizin Universität zu Köln

Joseph Stelzmann Straße 9

50922 Köln

Phone: 0221/478-4432

Fax: 0221/478-3137

Email: aip04@uni-koeln.de