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Biomarker-basierte Diagnostik der Alzheimer-Krankheit

Konzept der „suspected non-Alzheimer pathology“

Biomarker-based diagnostics of Alzheimer’s disease

Concept of suspected non-Alzheimer pathology

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Zusammenfassung

Im Bereich der prodromalen Alzheimer-Krankheit nimmt die Biomarker-basierte Diagnostik mittlerweile einen zunehmenden Stellenwert ein. Unklare Biomarker-Konstellationen, wie z. B. die „suspected non-Alzheimer pathology“ (SNAP), können zu diagnostischen und prognostischen Unsicherheiten führen. Eine Anwendung der Biomarker-basierten Forschungskriterien in der klinischen Routine ist deshalb nicht unproblematisch. Trotz z. T. widersprüchlicher Befunde scheint es weitgehend gesichert, dass die Biomarker-Konstellation einer SNAP zumindest bei Patienten mit leichtem kognitivem Defizit (MCI) ein erhöhtes Progressionsrisiko zur Demenz anzeigt. Im Beitrag werden die prognostischen Implikationen eines SNAP-Befundes erörtert und anhand der SNAP diagnostische und prognostische Probleme der Biomarker-basierten Diagnosekriterien aufgezeigt.

Abstract

In the field of prodromal Alzheimer’s disease biomarker-based diagnostics are becoming increasingly more important. Unclear biomarker constellations, such as suspected non-Alzheimer pathology (SNAP) can lead to diagnostic and prognostic uncertainty. The use of biomarker-based research criteria in the clinical routine is therefore not without problems. Despite sometimes contradictory findings it appears to be nearly certain that the biomarker constellation of SNAP indicates an increased risk of progression to dementia, at least in patients with mild cognitive deficits (MCI). This article discusses the prognostic implications of a SNAP result and the diagnostic and prognostic problems of biomarker-based diagnostic criteria are presented based on the SNAP.

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Author information

Authors and Affiliations

  1. Klinik für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie, Universitätsklinik Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53127, Bonn, Deutschland

    K. Fliessbach &  A. Schneider

  2. Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, DZNE, Sigmund-Freud-Str. 27, 53127, Bonn, Deutschland

    K. Fliessbach &  A. Schneider

Authors
  1. K. Fliessbach
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  2. A. Schneider
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Corresponding author

Correspondence to A. Schneider.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

K. Fliessbach und A. Schneider geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Was ist kein in der Biomarker-gestützten Diagnosestellung einer Alzheimer-Krankheit verwendeter „Biomarker“?

Erhöhte Konzentration von phosphoryliertem Tau im Liquor

Trägerschaft eines ApoE4-Allels

Erniedrigte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor

Vermindertes Hippokampusvolumen in der MRT

Vermehrte Tracer-Retention im Amyloid-PET

Welche Biomarker-Konstellation weist sowohl auf das Vorhandensein einer Amyloid-Pathologie als auch auf das Vorliegen einer Neurodegeneration hin („A+ N+“)?

Erniedrigte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor und vermehrte Tracer-Retention im Amyloid-PET

Erhöhte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor und vermehrte Tracer-Retention im Amyloid-PET

Vermindertes Hippokampusvolumen in der MRT und erhöhte Konzentration von phosphoryliertem Tau im Liquor

Erhöhte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor und temporoparietaler Hypometabolismus im FDG-PET

Vermindertes Hippokampusvolumen in der MRT und vermehrte Tracer-Retention im Amyloid-PET

Welche Biomarker-Konstellation entspricht einer „suspected non-Alzheimer pathology (SNAP)“?

Erniedrigte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor und normwertige Konzentration von phosphoryliertem Tau im Liquor

Vermindertes Hippokampusvolumen in der MRT und erniedrigte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor

Normwertige Tracer-Retention im Amyloid-PET und erhöhte Konzentration von Tau im Liquor

Temporoparietaler Hypometabolismus im FDG-PET und erniedrigte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor

Temporoparietaler Hypometabolismus im FDG-PET und erhöhte Konzentration von phosphoryliertem Tau im Liquor

Erkenntnisse zu den präklinischen und prodromalen Phasen der Alzheimer-Krankheit. In den IWG-2- und NIA-AA-Kriterien wird zwischen präklinischen und prodromalen Stadien und einem Stadium der manifesten Demenz unterschieden. Was kennzeichnet das prodromale Stadium in beiden Kriterienkatalogen?

Eine pathogene Mutation in den Genen für Presenilin 1 und 2 und APP bei kognitiv unbeeinträchtigten Personen

Das Vorhandensein leichter kognitiver Defizite bei Personen, die im Liquor eine Tau-Erhöhung aufweisen, aber bei denen kein Anhalt für eine Amyloid-Pathologie besteht (keine A‑Beta-1–42-Erniedrigung im Liquor oder negatives Amyloid-PET)

Eine leichtgradige Demenz mit Nachweis von Amyloid-Pathologie

Das Vorhandensein einer leichten kognitiven Störung (MCI) und positiver Biomarker für eine Amyloid-Pathologie UND eine Tau-Pathologie

Der Nachweis einer Amyloid-Pathologie (A-Beta-1–42-Erniedrigung im Liquor oder positives Amyloid-PET) bei kognitiv gesunden Personen

Eine Person, die keinerlei Beschwerden hat und die unauffällige neuropsychologische Testwerte erzielt und bei der bei einer wissenschaftlich motivierten Liquoruntersuchung eine erniedrigte A‑Beta-1–42-Konzentration bei normwertigem Gesamt-Tau und Phospho-Tau nachgewiesen wurde, hat nach den NIA-AA-Kriterien:

Ein erhöhtes Risiko für eine Alzheimer-Krankheit („AD at risk“)

Eine Alzheimer-Krankheit im frühen präklinischen Stadium

Eine Alzheimer-Krankheit im späten präklinischen Stadium

Eine Alzheimer-Krankheit im prodromalen Stadium

Eine „suspected non-Alzheimer’s pathology“ (SNAP)

Ein 70-jähriger Patient stellt sich bei Ihnen vor. Er berichtet vorwiegend über somatische Symptome (Schwindel, „Kopfdruck“), seine begleitende Ehefrau berichtet, dass der Patient seit einem Jahr häufig bereits Besprochenes erneut thematisiere und Gesprächsinhalte oft innerhalb desselben Tages „vergesse“. Davon abgesehen gehe der Patient seinen gewohnten Tätigkeiten problemlos nach, er fahre fehlerfrei Auto, er erledige auch komplizierte Geschäftsangelegenheiten (Steuererklärung) problemlos. Ein neuropsychologischer Test zeigt ein Defizit bei der längerfristigen Enkodierung von Gedächtnismaterial und keine Defizite in anderen kognitiven Domänen. Es erfolgt eine Liquordiagnostik, die eine erniedrigte Konzentration von A‑Beta 1–42 im Liquor und eine erhöhte Konzentration von phosphoryliertem Tau im Liquor zeigt. Welche Diagnose stellen Sie?

Leichtgradige Demenz bei Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn

Subjektive kognitive Beeinträchtigung ohne Anhalt für einer neurodegenerative Krankheit

„Suspected non-Alzheimer pathology“ (SNAP)

Leichte kognitive Störung (MCI) bei wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit

Pseudodemenz bei Depression

Die aktuelle Diskussion um die molekulare Grundlage und Prognose der SNAP. Die modifizierte Amyloid-Hypothese der Alzheimer-Krankheit besagt, dass:

eine Amyloid-Pathologie bei ApoE4-Trägerschaft wahrscheinlicher zu einer Neurodegeneration führt als bei ApoE4-negativen Personen.

Pathogene und protektive Amyloide existieren.

Amyloid nur in bestimmten Hirnarealen abgelagert wird, während die resultierende Tau-Pathologie ubiquitär im gesamten Neokortex entsteht.

Amyloid- und Tau-Pathologie nicht miteinander interagieren.

Die Propagation von Tau-Pathologie in den Neokortex durch eine Amyloid-Pathologie getriggert wird.

Was ist richtig? Bei einem Patienten mit einer leichten kognitiven Störung (MCI, keine Demenz) und einer SNAP-Biomarker-Konstellation ist das Risiko, im Verlauf eine Demenz (jeder Ursache) zu entwickeln:

Insgesamt sehr niedrig

Höher als bei MCI-Patienten, die Amyloid- und Tau-positive Biomarker haben („A+ N+“)

Signifikant erhöht gegenüber Patienten mit MCI mit negativen Amyloid- und Neurodegenerations-Markern („A− N−“)

Niedriger als bei MCI-Patienten, die einen „A−N−“-Biomarker-Status haben

Deutlich höher als 50 % innerhalb von 24 Monaten

Limitationen der Biomarker-basierten Diagnose und Prognose. Ein 55-jähriger Mann stellt sich bei Ihnen vor und berichtet, keinerlei Einschränkungen in seiner kognitiven Leistungsfähigkeit bemerkt zu haben. Er mache sich aber Sorgen, eine Alzheimer-Krankheit zu bekommen, da seine Mutter ca. im 75. Lebensjahr daran erkrankt sei. Die übrige Familienanamnese ist leer für neurologische oder psychiatrische Erkrankungen. Er möchte eine Liquor- oder PET-Diagnostik erhalten, um zu wissen, ob er ebenfalls betroffen sein könnte. Ein neuropsychologischer Test zeigt durchgehend altersnormentsprechende Ergebnisse. Was empfehlen Sie dem Mann?

Ein Amyloid-PET und eine Liquorpunktion durchführen zu lassen, um eine in Entstehung befindliche Alzheimer-Krankheit möglichst sicher ausschließen zu können

Eine genetische Diagnostik, um das Risiko einer Erkrankung näher einzugrenzen

Vorzugsweise eine Liquordiagnostik, da diese im Gegensatz zum Amyloid-PET Aussagen bezüglich Amyloid UND Tau erlaubt

Vorzugsweise ein Amyloid-PET, da dieses sensitiver in Bezug auf eine Amyloid-Pathologie ist als eine Liquordiagnostik

Keine weitere Diagnostik, da die prognostische Bedeutung der Alzheimer-Biomarker bei kognitiv Gesunden unsicher ist

Welcher Biomarker hat die (vergleichsweise) höchste Spezifität für eine Alzheimer-Pathologie?

Erniedrigte A‑Beta- 1–42-Konzentration im Liquor

Hippokampusatrophie im MRT

Hypometabolismus im FDG-PET

Erhöhtes Gesamt-Tau um Liquor

Nachweis von Tau mittels PET

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Fliessbach, K., Schneider, A. Biomarker-basierte Diagnostik der Alzheimer-Krankheit. Nervenarzt 89, 345–358 (2018). https://doi.org/10.1007/s00115-018-0488-2

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