Neuronale Apoptose nach zerebraler Ischämie Grundlagen, Pathophysiologie und Interventionsmöglichkeiten

Zusammenfassung

Die neuronale Schädigung nach Herz-Kreislaufstillstand (globale zerebrale Ischämie) und Schlaganfall (fokale zerebrale Ischämie) ist eine der Hauptursachen für die hohe Morbidität und Mortalität dieser Krankheitsbilder. Eines der Merkmale ist hierbei das verzögerte Auftreten von Nervenzelluntergängen. Forschungsergebnisse der letzten Jahre und aktuelle experimentelle Daten belegen in zunehmendem Ausmaß die Bedeutung des programmierten Zelltodes, der Apoptose, im Rahmen verzögerter neuronaler Zelluntergänge nach globaler bzw. fokaler zerebraler Ischämie. Im Gegensatz zur Nekrose, bei der primär das Versagen metabolischer Prozesse mit Verlust der Membranintegrität der Zellen im Vordergrund steht, stellt die Apoptose eine Sonderform des Zelluntergangs mit Initiierung eines aktiven energieverbrauchenden “Todesprogramms” ohne entzündliche Begleitreaktion dar. Aus der Erkenntnis, dass nach zerebraler Ischämie Apoptose-assoziierte Schädigungsmechanismen eine Rolle spielen, ergeben sich neue therapeutische Ansätze (Caspase-Inhibitoren, virale anti-apoptotische Proteine, Modulation der Expression körpereigener anti- bzw. pro-apoptotischer Proteine, Todesrezeptoren-Blocker etc.), deren möglicher Einsatz z. Z. bereits experimentell evaluiert wird. Hieraus abzuleitende relevante Therapiekonzepte könnten schon in naher Zukunft zur klinischen Anwendung gelangen. Auch die anästhesiologische Praxis wird sehr wahrscheinlich von diesen bedeutsamen Entwicklungen profitieren, zumal sich in der Anästhesiologie, der Notfallmedizin und in der Intensivmedizin dadurch neue effiziente Therapiemöglichkeiten eröffnen könnten. Der vorliegende Artikel bietet einen Überblick über die allgemeinen molekularbiologischen Grundlagen der Apoptose und über ihre physiologische und pathophysiologische Bedeutung. Insbesondere werden aktuelle Konzepte zur Rolle der Apoptose im Rahmen der verzögerten neuronalen Degeneration nach fokaler und globaler zerebraler Ischämie vorgestellt. Darauf aufbauend werden mögliche Interventionsmöglichkeiten aufgezeigt und diskutiert.

Abstract

Neuronal injury following cardiac arrest (global cerebral ischaemia) and stroke (focal cerebral ischaemia) is one of the major causes of the high morbidity and mortality associated with these pathological events. One of the major characteristics of this kind of neuronal injury is delayed neuronal degeneration. An increasing body of evidence indicates that apoptosis (programmed cell death) is involved in this process after global and focal cerebral ischaemia. In contrast to necrosis, which is primarily characterised by cellular metabolism failure and loss of membrane integrity, apoptosis represents a pattern of cell death in which an active energy-dependent cell death programme is initiated without any concomitant inflammatory reaction. Based on the knowledge that apoptosis plays a major role in delayed neuronal death following cerebral ischaemia, a variety of new neuroprotective therapeutic strategies have emerged (e.g. caspase inhibitors, viral anti-apoptotic proteins, modulation of systemic anti- and pro-apoptotic protein expression and death receptor antagonists). Many of these are still being experimentally evaluated. Relevant anti-apoptotic and neuroprotective therapeutic strategies could be introduced into clinical practice in the near future. The field of anaesthesiology will benefit from these important developments. New therapeutic opportunities might also become available in emergency medicine and critical care medicine. This article reviews the molecular basis of apoptosis and its physiological and pathophysiological relevance. The mechanisms of delayed neuronal death following focal and global cerebral ischaemia are presented with particular emphasis on the role of apoptosis. Based on this, possible future therapeutic interventions are highlighted and discussed.