Wundbehandlung mit Kaltplasma

Plasma ist ein ionisiertes Gas und stellt neben fest, flüssig und gasförmig den vierten Aggregatszustand der Materie dar. Ein Beispiel für natürliches Plasma ist die Sonne. Man unterscheidet thermisches ("heißes") und nicht-thermisches ("kaltes") Plasma. Hierbei ist thermisches Plasma vollständig ionisiert, während nicht-thermisches Kaltplasma nur teil-ionisiert ist. Edelgase wie Helium und Argon oder auch die Umgebungsluft werden hierfür in einem elektromagnetischen Feld angeregt. Das entstehende Plasma besteht neben dem sichtbaren Licht und thermischer sowie elektromagnetischer Strahlung aus reaktiven Spezies wie O₃, NO, NO2 (RONS), Infrarot- und UV- Strahlung (UVB+C), Ionen und Elektronen. Der relevante Aspekt hierbei ist, dass die Reaktivität von nicht-thermischem Plasma von den energiereichen Elektronen stammt, während die Ionen, sowie neutrale Moleküle, im Gegensatz zum thermischem Plasma "kalt" (unter 40 Grad) bleiben. Nur so ist eine Anwendung am menschlichen Körper möglich (Haertel 2014; Hoffmann 2013; von Woedtke et al. 2013). Die auf dem Markt verfügbaren Geräte nutzen unterschiedliche Plasmaquellen, von Argon über Helium bis zur Raumluft.

Das Wirkprinzip von Kaltplasma ist komplex und noch nicht vollständig aufgeklärt. Die relevanten Interaktionen gehen jedoch wohl von RONS, UV-Strahlung, elektromagnetischen Feldern und elektrischen Strömen (Elektronen, Ionen) aus (von Woedtke 2013) (Abb. 1). Insgesamt basiert die Wirkung auf dem Prinzip sowohl der Anregung, als auch der Blockade zellulärer Funktionen (Tab. 1). Die Applikation von RONS unterstützt die Proliferation endothelialer Zellen, die Angiogenese aber auch die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren. Jedoch nur bis zu einer gewissen Applikationsdosis - ist diese zu hoch, tritt der Zelltod ein, und es kommt zu einer Schädigung des Wundgrundes. Eines der Wirkprinzipien von Plasma ist die Teilzerstörung der Zellmembran, was dann im Sinne einer Regeneration zu einer Ausschüttung von Wachstumsfaktoren führt. Zudem aktivieren RONS den zellulären Sauerstoffmetabolismus (Hiller et al. 2022; Leduc et al. 2009; Menter et al. 2010; von Woedtke et al. 2013; Werra et al. 2022).

Die applizierte UV-Strahlung wirkt sich positiv auf z. B. den Vitamin D-Stoffwechsel aus und kann lokal immunsupprimierend wirken. Die Hyperproliferation von Keratinozyten wird reduziert und T-Zell-Apoptose induziert. UV-Strahlung kann jedoch auch über DNA-Strangbrüche zu Hautkrebs führen. Dies unterstreicht wiederum die potenziell schädlichen Aspekte der Plasmaapplikation (Amini et al. 2020; Menter et al. 2010; von Woedtke et al. 2013). In vitro konnte der positive Einfluss von Kaltplasma auf Adhäsion und Migration von Zellen nachgewiesen werden (Gan & Jiang 2021, Haertel et al. 2014; Werra et al. 2022).

Kaltplasma soll zudem Bakterien, Pilze, aber auch Parasiten und Viren eliminieren. In vitro konnte eine durch RONS ausgelöste Schädigung der Zellmembran, Inaktivierung der Pathogene und irreversible Veränderungen an bakteriellen Enzymen gezeigt werden. Auch "Problemkeime" wie MRSA und Pseudomonas aeroginosa werden eliminiert, wobei sich hier für gram-negative Bakterien ein besserer und schnellerer Effekt zeigt, bei Biofilmen hingegen eine längere Plasmaexposition nötig ist (Alkawareek et al. 2014; Haertel et al. 2014; Lynn et al. 2019; von Woedtke et al. 2013).

Zudem reduziert die Plasmabehandlung den pH-Wert in der Wunde: Der saure pH-Wert des Hautmilieus ist ein wichtiger Faktor in Bezug auf Enzymaktivität und Abwehr pathogener Keime. Daher beeinflusst der in chronischen Wunden oft alkalische pH-Wert die Wundheilung negativ (Strohal et al. 2022). Zusätzlich zeigt sich in Studien eine zum Teil signifikante Schmerzreduktion (Brehmer & Haenssle 2015; Moelleken & Jockenhöfer 2020).

Auf dem Markt gibt es prinzipiell viele unterschiedliche Produkte. Manche arbeiten mit Handgeräten, andere mit mittel- bis großflächigen Applikatoren. Vor der Behandlung sollten etwaige locker haftende Beläge entfernt werden, um die Applikation direkt auf dem Wundgrund zu ermöglichen. Für die Säuberung der Wunde sollten keine alkoholischen Desinfektionsmittel genutzt werden, um unerwünschte Interaktionen mit dem Plasmastrahl zu vermeiden.

Bei Geräten mit Applikator wird dieser in einem Abstand von ca. 1 mm mit einer Geschwindigkeit von circa 5 mm/sec über die Wunde geführt. Mit einem Abstandshalter wird der korrekte Abstand zur Wunde definiert. Das Verfahren wird zwar als schmerzfrei beschrieben; in einzelnen Fällen berichteten unsere Patient*innen jedoch über leichte Schmerzen und ein unangenehmes Gefühl, wenn das Verfahren auf Knochenhaut oder in direkter Nähe von Nerven angewendet wurde. Für eine Behandlung ausgedehnterer Befunde stehen großflächigere Applikatoren zur Verfügung, die auf die Wunde aufgebracht werden und dann mit einem meist vordefinierten Zeitintervall die Plasmaapplikation vornehmen. Es handelt sich jeweils um eine Wundauflage aus Silikon, die mit einem Generator verbunden, der die Spannung generiert. Das Plasma wird durch Anregung der Umgebungsluft erzeugt. Mit diesen Produkten können Wunden von bis 100 cm² behandelt werden (Hager et al. 2015; Schreiner 2021; Werra et al. 2022). Wir wenden Kaltplasma aktuell bei chronischen Wunden zwei- bis dreimal pro Woche an, wobei wir angepasst an die unten diskutierte S2k-Leitlinie von 2022 zwischen den Behandlungsphasen mehrere Wochen Abstand vorsehen:

Fallbeispiel: Der 83 Jahre alte männliche Patient stellte sich bei uns aufgrund einer pAVK im Stadium IV mit ausgeprägtem Ulcus am Malleolus lateralis (mit freiliegendem Knochen) links (Abb. 2a), sowie einer trockenen Nekrose im Zehenbereich vor. Rechtsseitig war er zu diesem Zeitpunkt bereits auf Unterschenkelebene amputiert. Nach einer interventionellen Behandlung der Arteria tibialis anterior (bei kurzstreckigem Verschluss) erfolgte bezüglich des Ulcus am Malleolus lateralis bei schmerzempfindlichem Befund und freiliegendem Knochen eine Kaltplasma Therapie (zwei bis drei Anwendungen pro Woche, jeweils ca. sechs bis sieben Minuten). In der Kontrolle acht Wochen später (Abb. 2c) zeigte sich eine gut heilende Wunde, die vormals freiliegenden Knochenstrukturen zeigten sich übergranuliert. Zwischen den Behandlungen wurde zunächst ein konservativer Verband mit Hydrofaser und saugfähigem Deckverband appliziert, im Verlauf war auch hier ein Schaumverband ausreichend.

Wie bereits erwähnt, hängt die Wirkung der Kaltplasmatherapie neben dem Erzeugungsverfahren von der Plasmaquelle und dem Behandlungsregime ab. Es ist noch nicht abschließend geklärt, wie lange und wie oft eine Plasmabehandlung stattfinden sollte. Die einzige hierzu vorliegende S2k- Leitlinie von 2022 empfiehlt zwei bis drei Anwendungen pro Woche mit einer anschließenden Pause von zwei bis drei Wochen. Sollte eine Dekontamination primär im Vordergrund stehen, wird kurzfristig eine enger getaktete Anwendung (1x/Tag für eine Woche) präferiert. Für eine tägliche Anwendung konnten signifikante Reduktionen der Bakterienlast um 34-40% gezeigt werden, wobei hier die Behandlungsdauer zwei und fünf Minuten betrug (Isbary & Heinlin 2012; Isbary et al. 2010; DGMKG 2022).

Den aktuellen Studien, die mit einem Argon basierten Handgerät arbeiteten, liegt ein Behandlungsregime von acht Applikationen innerhalb von zwei bis sechs Wochen zugrunde. Vom Hersteller sind zwei bis drei Anwendungen pro Woche mit einer Behandlungsdauer von 30-40 Sekunden pro cm² Wundfläche empfohlen, wobei 240 Sekunden pro cm² nicht überschritten werden dürfen und ab 60 Sekunden mit Missempfindungen zu rechnen ist. Für die Anwendung der Applikatoren wird meist empfohlen, dass zwischen den Behandlungen mindestens 24 Stunden liegen sollten. Die Behandlungsdauer selbst ist mit zwei Minuten genormt. Da diese nicht Argon basiert sind, können Ergebnisse anderer Studien nicht ohne weiteres übertragen werden. Daher läuft aktuell die POWER-Studie (prospektiv, randomisiert multizentrisch). Über vier Wochen (3x pro Woche) werden Patient*innen mit chronischen Ulcera cruris arteriosum oder venosum mit einem flächigen Applikator behandelt. Zusätzlich spielt das Bakterienspektrum eine Rolle. So benötigen grampositive, aber besonders auch biofilmbildenen Bakterien ggf. eine höhere Intensität der Plasmabehandlung als gramnegative Bakterien (Lynn et al. 2019; Oliveira et al. 2021).

Moelleken und Jockenhöfer (2020) untersuchten in einer Pilotstudie mit 27 Patient*innen Unterschiede in der Frequenz der Plasmabehandlung. Über zwölf Wochen wurden ein- oder dreimal pro Woche therapierefraktäre Wunden mit Plasma behandelt (Argon basiert). Es zeigte sich für beide Gruppen eine signifikante Schmerzreduktion (p=0,042 sowie 0,027), wobei die intensive Behandlungsgruppe eine deutlich ausgeprägtere Schmerzreduktion und signifikante Verbesserung der Lebensqualität (p<0.005) erfuhr; die Reduktion der bakteriellen Besiedlung war mit 50,4% (vs. 35%) in der weniger intensiv behandelten Gruppe höher. Zusätzlich konnten die Autoren bereits nach einmaliger Anwendung eine signifikante Reduktion der Bakterienlast durch Plasmabehandlung nach Débridement versus alleinigem Débridement nachweisen (p=0,042). In beiden Behandlungsgruppen zeigte sich eine signifikante Wundflächenreduktion, deutlicher jedoch in der weniger intensiven Behandlungsgruppe (63% vs. 46,8%). Daher werten die Autoren eine weniger intensive Behandlung (einmal pro Woche) als überlegen.

Die Evidenzlage zur Wirksamkeit von Kaltplasma ist trotz neuer Studien weiterhin noch schmal und schwer zu beurteilen. Die einzelnen Studien mit unterschiedlichen Erzeugungsverfahren und Plasmaquellen sind zum Teil nur schwer zu vergleichen. Zusätzlich hängt die Effektivität der Therapie von Dosis und Anwendungsdauer ab (Haertel et al. 2014; Strohal et al. 2022; Werra et al. 2022). So evaluierten Isbary et al. (2012) in einer prospektiven randomisierten Studie die tägliche Behandlung von 24 infizierten chronischen Wunden mit Kaltplasma (Argon basiert). Hierbei zeigte sich bezüglich der Reduktion der bakteriellen Besiedlung mit 40% vs. 23,5% ein signifikanter Vorteil durch eine Behandlung mit Kaltplasma (p<0.016). 2019 erstellten Assadian et al. ein systematisches Review (13 Studien). Hier konnte die bei Isbary et al. formulierte Überlegenheit der Plasmabehandlung bezüglich der Abheilung oder der bakteriellen Besiedlung der Wunden nicht bestätigt werden. In den evaluierten Studien traten jedoch auch keine relevanten Nebenwirkungen der Plasmabehandlung auf. (Assadian & Ousey 2019).

Stratmann et al. (2020) untersuchten in einer prospektiven, randomisierten multizentrischen Studie 65 Ulcera (infiziert/nicht infiziert bis auf Sehne/Kapsel reichend) bei 45 Patient*innen mit diabetischem Fußsyndrom. Die Behandlung mit Kaltplasma (Argon basiertes Kaltplasma, 8 Anwendungen innerhalb von 14 Tagen) führte hier zu einer signifikant schnelleren Wundflächenreduktion (p=0.09) Ein signifikanter Unterschied bezüglich der bakteriellen Besiedlung der Wunden fand sich hingegen nicht. Brehmer und Haenssle fanden wiederum genau gegenteilig eine signifikante Reduktion der Bakterienlast (p=0.04), aber keinen signifikanten Unterschied in der Wundflächenreduktion (14 Patienten, 3x/Woche, 8 Wochen, Plasmaquelle: Umgebungsluft) (Brehmer & Haenssle 2015).

Mirpour et al. veröffentlichten 2020 eine randomisierte Studie mit 44 Patient*innen mit diabetischem Fußsyndrom. Durch eine dreiwöchige (3x/Woche) Behandlung mit Kaltplasma (Helium basiert) zeigte sich hier ebenfalls eine signifikante Reduktion der Wundfläche und zusätzlich eine signifikante Reduktion auch der bakteriellen Besiedlung. Eine ähnlich aufgebaute Studie von Samsavar et al. aus demselben Jahr schloss 20 Patient*innen mit diabetischem Fußsyndrom ein und behandelte für sechs Wochen (2x/Woche) ebenfalls mit Helium-basiertem Kaltplasma. Neben einer signifikanten Reduktion der Wundfläche und auch der Exsudatmenge konnte der antibakterielle Effekt der Kaltplasmabehandlung gezeigt werden (Samsavar et al. 2021).

In einer aktuellen prospektiven, randomisierten multizentrischen Studie von Strohal et al. (2022) wurden 78 Patient*innen mit infizierten und nicht infizierten chronischen Wunden unterschiedlicher Genese eingeschlossen. Es erfolgten acht Anwendungen von Kaltplasma (Argon basiert). Die Kolleg*innen konnten eine signifikant bessere Granulation (p<0.0001) bei signifikant schnellerer Reduktion der Wundfläche wie auch schnellerer vollständiger Abheilung der Wunden nachweisen (jeweils p<0.0001). Nach sechs Wochen war bei 58,97% (vs. 5,13%) der mit Plasma behandelten Patient*innen eine vollständige Abheilung der Wunden eingetreten. Vorliegende Infektionen heilten signifikant schneller aus (p<0.0129).

Die vorliegenden Studien sind leider kaum miteinander vergleichbar und zeigen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse, bei denen nicht unterschieden werden kann, ob dies den unterschiedlichen Plasmaquellen oder Behandlungsregimen zuzuschreiben ist. Sicherlich kann jedoch nicht von einer Plasmaquelle bzw. einem Gerät auf das andere geschlossen werden. Neuere gut designte Studien zeigen exzellente Ergebnisse für die Plasmabehandlung, sollten jedoch durch weitere hochkarätige Studien gegen-evaluiert werden, um eine breitere Datenbasis zu erlangen.

Durch den Einsatz von Kaltplasma können möglicherweise (weitere) chirurgische Débridements teilweise vermieden werden, was eine frühere Ambulantisierung der Patient*innen ermöglichen kann. Zusätzlich können ggf. Kosten durch eine etwaige Reduktion von Schmerz- und Antibiotikatherapie eingespart werden und sich ein Vorteil bei der Behandlung multiresistent besiedelter Wunden zeigen (Moelleken & Jockenhöfer 2020; Werra et al. 2022).